In den Jahren 1570 bis 1571 unternahm Francis Drake schließlich seine ersten eigenen Kaperfarten, deren Kommando er anführte. Mit der nur 25 Tonnen schweren Swan, also einem sehr kleinen Schiff, segelte er in Richtung Westindien. Dort kaperte er am 21. Februar 1571 eine spanische Frigatte. An Bord dieses Schiffes hinterließ er eine warnende Botschaft für die Spanier. Zahlreiche weitere Schiffe wurden bei Venta Cruces geplündert. Er machte reichlich Beute. Drakes erste Karperfahrt war derart erfolgreich, dass nun auch der spanische Kölnig davon Notiz nahm. Von den Spaniern, bei denen er nun sehr gefürchtet war, erhielt er den Spitznamen "El Draque". Mit ihm war zu dieser Zeit die Piraterie in der Karibik geboren.
In den Jahren von 1572 bis 1573 folgte seine zweite große Kaperfahrt. Nun hatte er neben der Swan auch die 70 Tonnen schwere Pasco unter seiner Führung. Begleitet wurde er bei dieser Fahrt von seinen Brüdern Joseph und John. Wenig später machte Francis Drake Bekanntschaft mit dem entflohenen Sklaven Diego. Zu diesem entstand ein freundschaftliches Verhältnis. Der ehemalige Sklave schloss sich schließlich Drake und seinen Leuten an. Zusammen mit diesem Schwarzafrikaner stellte man Kontakt zu den sogenannten Cimarrones, ebenfalls entflohenen Sklaven, her, die die Spanier abgrundtief hassten, was Drake sehr gelegen kam.
Man verbündete sich mit diesen im gemeinsamen Kampf gegen die Spanier. So errichteten sie auf einer kleineren Insel das Fort Diego. Beim Eroberungsversuch eines Schiffes, welches vor dieser Insel auftauchte, wurde sein Bruder John, der den Oberbefehl über das Fort hatte, getötet. Durch den Ausbruch des Gelbfiebers verlor Francis Drake wenig später auch noch seinen anderen Bruder Joseph und viele weitere Besatzungsmitglieder. Dies war ein schwerer Rückschlag für ihn.
Dennoch plante er kurz darauf eine große Piratenaktion. Er beschloss, einen Karawanentransport der Spanier in Panama am Isthmus, der viel Gold und Silber versprach, zu überfallen. Doch dieses Unterfangen scheiterte, weil sie frühzeitig aufgrund des ungeschickten Verhaltens eines betrunkenen Seemannes entdeckt wurden.
Am 23. Februar 1573 lernte Francis Drake, der mittlerweile zu seinen Schiffen zurückgekehrt war, den französischen Kapitän Jean le Testu kennen, mit dem er sich verbündete. Beide legten mit ihren Schiffen ca. 5 Meilen östlich von Nombre de Dios an und planten einen weiteren Karawanenüberfall. Sie konnten schließlich drei Maultierkarawanen überwältigen, obwohl diese von 45 spanischen Soldaten beschützt wurden. Allerdings wurde le Testu durch eine Schussverletzung schwer verletzt. Ihm gelang im Gegensatz zu den anderen die Flucht nicht. Er wurde später von den Spaniern gefangen und enthauptet. Doch Drake machte eine beachtliche Beute an Gold uns Silber, deren Höhe in etwa 20 Prozent der gesamten jährlichen Steuereinnahmen Englands erreichte.
Als sie an ihren Schiffen ankamen, wurden sie jedoch schon von Spaniern erwartet, die mit sieben Schaluppen mit Artillerie auf Drake warteten. Die Schiffe der Franzosen und das von Drake hatten die Spanier ca. 3 Meilen entfernt versteckt. Franci Drake gelang es jedoch, die Schiffe wieder zu finden und mitsamt Beute die Flucht anzutreten. Natürlich wurde mit den Franzosen zuvor gerecht geteilt.
Am 9. August 1573 kam Drake unter großem Jubel wieder in England an. Doch mittlerweile hatte sich das Verhältnis zu den Spaniern leicht verbessert. Drake sollte nun zunächst auf weitere Kaperfahrten verzichten.